遺傳性轉甲狀腺素(TTR)介導的淀粉樣變(hATTR)是一種罕見(jiàn)遺傳性快速發(fā)展致命性疾病。本病的發(fā)病機制是轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊,最終形成淀粉樣物質(zhì)異常沉積在組織中。轉甲狀腺素蛋白主要在肝臟合成,也有少量為腦室脈絡(luò )膜細胞及視網(wǎng)膜色素上皮細胞產(chǎn)生。該病起病年齡跨度很大,我國平均為42歲。多數患者具有常染色體顯性遺傳家族史。由于淀粉樣物質(zhì)可以在全身多個(gè)器官沉積,患者可出現神經(jīng)系統、心臟、眼、腎臟等多系統受累的臨床表現。
LNP-siRNA開(kāi)發(fā)
具有臨床轉化潛力的LNP siRNA系統需要將siRNA高效包封到具有低表面電荷、直徑為100nm或更小的LNP中,能夠在靜脈給藥后將封裝的siRNA遞送到體內肝細胞的細胞質(zhì)中。通過(guò)在低pH(pH 4)的水性介質(zhì)中將乙醇中的脂質(zhì)與siRNA快速混合,可以實(shí)現siRNA的有效封裝到LNP中。這些LNP系統具有新穎的“實(shí)心"結構,在生理pH值下顯示出低表面電荷,并且相對無(wú)毒且無(wú)免疫原性。通過(guò)加入與LNP表面相關(guān)的聚乙二醇(PEG)脂質(zhì),可以實(shí)現100nm或更小的尺寸。然而,在脂質(zhì)沉降的情況下(例如脂蛋白粒子在血漿中),PEG-脂質(zhì)可以交換出LNP,因此產(chǎn)生出未屏蔽的粒子與靶細胞結合使其攝取。LNP siRNA系統的效價(jià)和耐受度并不足以保證臨床研究,所以一項用來(lái)開(kāi)發(fā)更多有效配方的研究開(kāi)始主要集中精力于可電離的脂質(zhì)成分。
DLIN-MC3-DMA問(wèn)世
此研究第一個(gè)突破是隨著(zhù)可電離脂質(zhì)DLinKC2DMA的開(kāi)發(fā)而實(shí)現的,大幅度地改善了LNP的效價(jià)和耐受度。有LNP siRNA基因沉默效價(jià)與可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)的pKa存在著(zhù)值得注意的依賴(lài)性,最適宜的pKa大約在6.4。偏離這個(gè)pKa 0.5個(gè)單位就可以是效價(jià)降低100倍甚至更多。關(guān)于脂質(zhì)活性改進(jìn)的機械化理解和可預測性能發(fā)現更多有效的可電離脂質(zhì)體,其中heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate, 后來(lái)稱(chēng)作 DLinMC3DMA (或簡(jiǎn)稱(chēng) MC3),與基準DLinDMA劑型相比在效價(jià)方面展現出超過(guò)兩個(gè)數量級的提高。數據顯示,在小鼠模型中,靜脈注射LNP封裝的siRNA后,FVII的沉默呈劑量依賴(lài)性。第二代含heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA) 的LNP比第一代含1,2-dilinoleyl-N,N-dimethyl-3-aminopropane (DLinDMA) 的LNP要強兩個(gè)以上的數量級。在非人靈長(cháng)類(lèi)證實(shí)了其強力的TTR沉默能力后,含有靶向人類(lèi)TTR的siRNA MC3劑型以ALN-TTR02 (后來(lái)被稱(chēng)為 patisiran)轉移至臨床前研究。在大鼠和非人靈長(cháng)類(lèi)中的重復劑量毒理學(xué)研究表明,與第一代LNP相比,其治療指數有了大幅的提高。
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